Organoïdes, microbiote et phagocytose : Agnès Wiedemann, architecte du modèle intestinal

Comment êtes-vous arrivée à INRAE ?

Agnès Wiedemann : « J’ai réalisé une thèse européenne en cotutelle entre l’université de Montpellier et celle de Munich. Mon travail portait sur la modulation de la phagocytose par une bactérie appelée Yersinia (4ème cause de diarrhées bactériennes en France), dans un contexte marqué par l’émergence de la microbiologie cellulaire, à la fin des années 1990. À cette époque, les sujets de thèse dans ce domaine étaient encore peu nombreux. J’ai donc fait le choix de m’expatrier, dans le cadre d’un dispositif encore nouveau dans mon université, puisqu’il s’agissait des premières thèses européennes en co-tutelle. Cette situation a impliqué certaines difficultés administratives, mais elle m’a aussi permis d’acquérir une expérience internationale enrichissante, en partageant mon temps entre la France et l’Allemagne, à Munich.

J’ai ensuite effectué un postdoctorat à Londres, dans la continuité de ma thèse, consacrée à la phagocytose, j’ai souhaité approfondir cette thématique. J’ai contacté une chercheuse récemment installée, intéressée par mon profil, qui a rejoint mon jury de thèse puis m’a accueillie en postdoctorat pendant deux ans à l’Imperial College London. À l’issue de cette période, j’ai réussi le concours de chargée de recherche au laboratoire Infectiologie et santé publique (ISP) du centre INRAE Val de Loire à Tours. J’ai poursuivi mes recherches sur l’interaction entre Salmonella et l’épithélium intestinal, et montré, au cours de quinze années de travaux, que cette bactérie utilise plusieurs mécanismes d’entrée, remettant en cause le dogme d’un mécanisme unique.

Depuis 2021, je travaille à l’IRSD à Toulouse. J’ai moi-même demandé cette mobilité, avec l’objectif de m’orienter davantage vers des recherches impliquant l’humain. »

Quel est votre sujet de recherche ?

Mes travaux s’inscrivent à la fois dans une perspective de santé publique humaine et de santé vétérinaire.

A.W. : « Mes recherches portent sur l’étude du dialogue moléculaire entre Salmonella et la cellule-hôte. En arrivant à l’IRSD, j’ai poursuivi cette thématique de recherche, mais cela m’a permis d’ouvrir un axe orienté vers l’humain. Auparavant, nous ne nous intéressions pas à l’homme, puisque c’était une unité davantage centrée sur les infections chez les volailles.

En effet, lorsque les volailles sont infectées par Salmonella, elles ne développent pas de symptômes. Cela rend difficile, pour les éleveurs, de détecter les infections, alors même qu’il existe un risque de santé publique, puisque la bactérie peut ensuite être transmise à l’homme.

Par exemple, chez l’homme, une infection par Salmonella entraîne généralement une gastro-entérite, tandis que chez la volaille, elle conduit à un portage asymptomatique. Dans les deux cas, l’interaction avec l’épithélium intestinal est une étape clé de l’infection. Mon objectif est de comparer cette interaction en fonction de l’hôte, afin d’identifier des spécificités et de comprendre pourquoi une même bactérie peut provoquer des pathologies différentes.

Concrètement, j’analyse les mécanismes impliqués au niveau de l’épithélium intestinal. Chez l’homme, il n’existe pas de modèle in vivo, ce qui nous a conduits à développer des modèles appelés organoïdes intestinaux, permettant de reconstituer un épithélium intestinal in vitro.

J’infecte ces modèles avec Salmonella, puis j’étudie la capacité de la bactérie à pénétrer dans les cellules, son devenir, ainsi que la réponse des cellules à l’infection.

Ces travaux relèvent de la recherche fondamentale, avec pour objectif de mieux comprendre les mécanismes d’infection. À terme, cela vise à développer de nouvelles approches thérapeutiques. Aujourd’hui, les traitements reposent principalement sur les antibiotiques, mais les problèmes d’antibiorésistance sont croissants. D’ailleurs, l’OMS a classé Salmonella parmi les priorités pour le développement d’alternatives aux antibiotiques.

En parallèle, je travaille à améliorer ces modèles, car l’intestin est un organe complexe qui ne se limite pas à l’épithélium. Le microbiote joue notamment un rôle essentiel dans les fonctions de barrière.

Je cherche donc à développer des modèles plus complets, en intégrant un environnement physiologique. Pour cela, je développe un système sur puce micro fluidique, composé de micro canaux permettant de mimer les flux et de créer différents compartiments. Cela permet de réaliser des cocultures avec le microbiote et d’ajouter des cellules immunitaires, afin de reproduire au mieux la complexité du tissu intestinal.

L’objectif est de se rapprocher des conditions in vivo tout en réduisant l’utilisation des animaux. Mes travaux s’inscrivent ainsi à la fois dans une perspective de santé publique humaine et de santé vétérinaire. »

Quelles sont vos missions complémentaires ?

A.W. : « Avec l’augmentation des financements au niveau européen, je suis représentante Europe INRAE au sein de l’IRSD et fais le lien entre les équipes et les informations liées à ces financements. Je relais les appels à projets et identifie les personnes intéressées pour y répondre. Par ailleurs, une cellule Europe au sein d’INRAE accompagne les chercheurs et chercheuses dans le montage des projets.

En parallèle, je participe à des activités d’enseignement. J’interviens dans différents masters et je suis coresponsable d’un module de formation intitulé « Interaction hôte-pathogène » dans deux Masters 2 à Tours, l’un national et l’autre international. J’y dispense des cours et participe également à l’évaluation des étudiants en tant que membre du jury. J’interviens aussi dans deux masters à Toulouse, où je donne des cours et prends part aux évaluations.

J’encadre par ailleurs différents profils, femmes et hommes, au laboratoire : techniciens, ingénieurs, étudiants de niveau BTS, master 1 et 2, ainsi que des doctorants et des postdoctorants.

Je suis également représentante du département MICA et membre du comité de direction du groupe de travail Organoïdes et modèles ex vivo chez les espèces animales d’intérêt agronomique. Ce réseau a pour mission de recenser, à l’échelle nationale, les laboratoires travaillant avec ces modèles, et d’organiser des rencontres régulières, environ tous les deux ans, afin d’échanger sur les avancées scientifiques et les difficultés rencontrées.

Je participe aussi à des actions de formation, notamment dans le cadre d’écoles de chercheurs dédiées aux organoïdes. Enfin, je m’investis dans des actions de vulgarisation scientifique, notamment dans les lycées. »

Et après le bureau ? 

A.W : « Je passe beaucoup de temps en famille et entre amis. Pour me détendre et me vider la tête, je pratique la course à pied. J’aime également assister à des événements sportifs et partager ces moments avec mes proches. Pour moi, l’essentiel est de profiter de bons moments en famille et entre amis. »