Le renouveau de la toxicologie alimentaire

De la production à la conservation, de la transformation à la distribution, notre alimentation résulte d’une chaîne d’actions durant laquelle des substances chimiques, naturelles ou synthétiques, peuvent se retrouver dans nos aliments. La nature de ces contaminants chimiques, mobilisés dans les filières agro-alimentaires ou présents dans l’environnement, et leur teneur dans les denrées sont réglementées.

Aller plus vite, faire mieux et à moindre coût

Actuellement, l’évaluation du risque chimique repose essentiellement sur quatre piliers : l'identification des dangers (c’est-à-dire des effets sanitaires indésirables), la définition de relations « dose-réponse », l'évaluation de l'exposition humaine et la caractérisation des risques (c’est-à-dire de la probabilité que survienne le danger). Cette démarche présente de nombreuses limites d’autant que les substances à évaluer se multiplient, qu’il convient de limiter le recours à l’expérimentation animale et que les réglementations évoluent.

Aujourd’hui, des changements conceptuels et méthodologiques sont en cours et de nouveaux horizons en matière de toxicologie sont apparus dont Jean-Pierre Cravedi, directeur de recherche Inra dans l’unité Toxicologie alimentaire et directeur-adjoint du Département scientifique Inra Alimentation humaine, dresse un état des lieux.

Pour évaluer rapidement et à moindre coût un grand nombre de produits chimiques, seuls ou en mélange, le développement et la mise en œuvre d’outils in vitro sont essentiels. Les toxicologues doivent désormais pouvoir s’appuyer sur la biologie des systèmes, l'intégration de données multi-omiques et les bases de données publiques. Nouveaux outils, nouvelles méthodes et concepts revisités doivent permettre de choisir des biomarqueurs précoces, spécifiques et sensibles dans la perspective de dépistages haut débit, de mieux prédire les liens entre exposition aux substances toxiques et états physiopathologiques et de combler l'écart entre les événements moléculaires initialement repérés et les effets néfastes à différentes échelles, de la cellule à la population.

De nombreuses équipes INRAE sont d’ores et déjà engagées dans cette dynamique - introduction de modèles in vitro pour décrire des mécanismes et évaluer les risques, déploiement d’approches haut-débit complétées par des outils bio-informatiques pour tirer parti des données et développer des modèles de toxicologie prédictive, développement d’approches omiques dont la métabolomique qui est l’étape la plus proche du fonctionnement cellulaire, meilleure prise en compte des effets des mélanges.

Connaitre et prévenir le risque, c’est aussi mieux caractériser les effets indésirables des contaminants chimiques en explorant par exemple les perturbations métaboliques qu’ils sont susceptibles d’induire. Parmi les exemples développés au cours de ce colloque, celui du bisphénol A et de ses proches cousins.

Dans la famille Bisphénol A….

Le bisphénol A (BPA) est un perturbateur endocrinien largement exploité jusque-là dans l’industrie des emballages plastiques alimentaires. Initiés dès les années 2000, marqués par un assemblage original de compétences associé à l’utilisation de ressources technologiques de pointe, les résultats des équipes INRAE à propos notamment des capacités du BPA à franchir les barrières biologiques (intestin, peau, placenta) et de son effet sur l’appareil digestif (intestin et foie), contribueront à son interdiction, en France, dans les conditionnements à usage alimentaire destinés aux nourrissons et jeunes enfants (2011) puis dans tous les conditionnements à vocation alimentaires (2015).

Aujourd’hui, des études épidémiologiques, cliniques et expérimentales établissent un lien entre BPA et maladies métaboliques (obésité, diabète de type II, stéatose hépatique) que Laila Mselli-Lakhal, ingénieur Inra dans l’unité de recherche en Toxicologie alimentaire nous donne à comprendre. En pratique, l’exposition au BPA entraine des dysfonctionnements de différents organes (pancréas, foie, tissu adipeux et muscle squelettique) impliqués dans la régulation du métabolisme via l’activation de récepteurs nucléaires. Ces effets sont souvent observés à faible dose et la période périnatale constitue une fenêtre d’exposition particulièrement sensible. Peu d’études ont été réalisées avec les analogues du BPA. Elles concernent surtout les bisphénols S et F et suggèrent que ceux-ci jouent un rôle actif dans l’étiologie de l’obésité, semblable à celui observé avec le BPA – on parle d’effet obésogène. Elles soulignent la nécessité de les évaluer de façon plus approfondie avant de généraliser leur utilisation comme substituts au BPA.

Exposome, toxome… vers de nouvelles perspectives de recherche

Ce colloque a également permis d’aborder le sujet des polluants émergents, parmi lesquels les nanoparticules dont la taille permet de passer les barrières biologiques, dès la bouche puis dans l’intestin (p. ex. E171 utilisé comme pigment ou opacifiant pour toute sorte de substances ou le nano-argent employé comme biocide) et les composés néoformés toxiques que les progrès récents en matière de technique d’analyse et de chimie réactionnelle permettent de mieux connaitre (p. ex. amines aromatiques hétérocycliques dont se chargent les produits carnés lors des procédés de cuisson et de fumage). Les mélanges de contaminants (p. ex. mycotoxines et métaux ou mélanges de pesticides) ont également été envisagés afin de mieux rendre compte des effets cocktail.

« Dans la vraie vie, nous sommes exposés à une multitude de substances, à des niveaux différents selon le moment de la vie et les individus. Il faut également prendre en compte les parcours de vie, le stress et les paramètres psycho-sociaux »

Jean-Pierre Cravedi

Aujourd’hui, les méthodes traditionnelles de la toxicologie ne permettent plus de répondre aux besoins de l’évaluation du risque et les approches et les concepts se renouvellent. Connaitre et prévenir les risques liés aux contaminants chimiques passe désormais par la caractérisation des effets indésirables grâce à des approches nouvelles in vitro à haut débit et de l’exposition chronique à des mélanges à faibles doses, par le développement de modèles de prédiction des risques et par la nécessaire information de nos citoyens

Au cœur de la science, les nouveaux fronts de recherche doivent désormais se placer dans une logique d’exposition multiple qui, au-delà de l’alimentaire, transite par l’environnement (exposome) tout en favorisant une exploration à grande échelle (toxome) sur fond d’approche systémique.