Projet Antibronchio : développement d’une thérapie anti-virale innovante contre le virus respiratoire syncytial, agent de bronchiolite chez l’enfant [ANR]

Le virus VRS (virus respiratoire syncytial), agent de bronchiolite chez l’enfant, est la principale cause d’hospitalisation infantile dans les pays développés (15 000 en France en 2017-2018). Bien que ce virus soit identifié depuis les années 50, aucun vaccin n’est actuellement disponible.

Tandis que la plupart des stratégies visaient jusqu’à présent à bloquer l’entrée du virus dans les cellules hôtes (Gaillard V et al.), on propose aujourd’hui de cibler le cycle viral dans la cellule hôte et plus précisément de bloquer la transcription et la réplication en synthétisant de petites molécules capables d’inhiber un des complexes protéiques impliqués dans cette étape, le complexe N-P. Un premier candidat, la molécule M76, a d’ores et déjà été identifié et breveté (WO 2016071470 A1).

Cette démarche vient de recevoir un soutien financier de l’ANR pour une durée de 4 ans (projet Antibronchio) et vise maintenant à optimiser ce premier candidat et à identifier d’autres candidats par pharmacomodulation et des approches de peptidomimétisme. Il est prévu de documenter le mode d’action du ou des familles d’inhibiteurs retenus par screening sur des modèles cellulaires in silico, in vitro et sur un modèle murin d’infection au VRS également développé par le consentium et  dont l'inocuité sera évaluée. L’objectif final est de proposer une molécule de référence capable de susciter l’intérêt de partenaires pharmaceutiques pour un développement clinique ultérieur.

Partenaires du projet
Ce projet réunit 5 partenaires d’un réseau qui rassemble depuis plus de 10 ans différentes équipes ayant chacune développé une expertise originale afin de désigner, synthétiser, screener et évaluer ce type de molécules anti-virales :

• Institut de Chimie des Substances Naturelles (CNRS Gif-sur-Yvette) possède une expertise en biologie structurale pour l’étude des interactions protéiques, et va coordonner ce projet,
• Unité de bio-informatique structurale à l’Institut Pasteur (Paris), experte en chimio-informatique, va identifier de nouvelles structures de molécules inhibitrices,
• Unité VIM (Jouy-en-Josas), sur les Pneumovirus, pour tester dans le cadre de ce projet l’efficacité des candidats retenus sur la réplication virale in vitro  et in vivo,
• Unité de Virologie Structurale (Université Paris Sud, Institut Pasteur, Paris), qui regroupe des virologistes spécialistes en cristallographie et en microscopie électronique pour la caractérisation structurale des protéines virales.
• La plateforme APEX, rattachée à l’UMR PanTher Inra-Oniris (Nantes), qui regroupe des anatomo-pathologistes vétérinaires et des ingénieurs en bio-imagerie est impliquée dans ce projet. Elle interviendra notamment  sur l’évaluation préclinique des candidats retenus sur le modèle murin. Son expertise dans le phénotypage tissulaire des modèles animaux sera nécessaire pour évaluer l’efficacité et l’innocuité des molécules testées. APEX dispose enfin des équipements et des savoir-faire nécessaires à l’exploration du pouvoir pathogène du virus et de la réponse inflammatoire de l’hôte.

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