Libération de principes actifs d’intérêt thérapeutique pendant la digestion simulée de matrices à base de maïs

Une nouvelle approche expérimentale est proposée pour suivre la libération de deux Principes Actifs réunis sous forme d’un sel appelé Liquide Ionique (PA-LI) qui est confiné dans une matrice à base de zéine, un biopolymère naturel comestible. C’est une protéine de maïs qui peut être transformée à l’état fondu par extrusion, thermomoulage, ou impression-3D.

Les deux molécules composant le PA-LI sont la lidocaïne et l’ibuprofène. Ce Liquide Ionique agit comme un plastifiant. En effet, l’ajout de 20% en masse de PA-LI permet de modifier les propriétés rhéologiques de la zéine, afin qu’elle puisse être mise en forme facilement et conduit à un abaissement de sa température de transition vitreuse de 80°C à 60°C.

Des disques de 0,2 mm d’épaisseur et 20 mm de diamètre sont thermomoulés à 130°C pour former les modèles de délivrance sous forme de pastilles. Le matériau obtenu est amorphe, comme révélé par diffraction des rayons-X. Par ailleurs, l’activité anesthésique locale et anti-inflammatoire, de la lidocaïne et de l’ibuprofène constituant le PA-LI, sont vérifiées après avoir subi un traitement thermique.

Les pastilles sont soumises à une digestion simulée in vitro : 2 heures en conditions stomacales, suivies de 2 heures en conditions intestinales. Le suivi de la libération des deux molécules constituant le PA-LI se fait par chromatographie en phase liquide. Les résultats montrent un relargage progressif par diffusion pour la lidocaïne, de l’ordre de 40% libéré après 1 heure en phase gastrique et de 60% à l’issue des 4 heures de digestion. L’ibuprofène est principalement relargué en conditions intestinales, car peu soluble en milieu gastrique à pH plus faible, avec moins de 10% libéré après 1 heure et environ 50% après 4 heures.

L’aspect macroscopique des pastilles, ainsi que leurs propriétés mécaniques, sont suivis au cours de leur digestion. Une prise d’eau de l’ordre de 60% est mesurée à l’issue des 4 heures et entraine une augmentation de leur volume ainsi qu’une diminution de leur rigidité.

L’évolution des matrices protéiques est, quant à elle, évaluée qualitativement par électrophorèse (SDS-PAGE). Aucune hydrolyse significative n’est révélée dans les deux fluides digestifs simulés, ce qui met en évidence une très faible dégradation au cours de la digestion. Ainsi, cela permet de démontrer que la libération de la lidocaïne et de l’ibuprofène est provoquée par leur diffusion à travers le matériau, plutôt qu’à sa destructuration suite à l’hydrolyse de la protéine constitutive par les enzymes digestives.

Cette étude démontre le potentiel du Liquide Ionique à plastifier la zéine et à diffuser à partir d’une matrice mise en forme en tant que Principe Actif. Un tel matériau serait pertinent pour former des matrices comestibles et pourrait être utilisé pour construire des systèmes de délivrance à cinétique contrôlée de médicaments extrudés, ou imprimés 3D. La méthode de dosage mise au point dans ce travail sera utilisée afin d’évaluer l’effet de la géométrie et de la structure poreuse des matrices sur les profils de libération des molécules qu’elles contiennent.

PARTENAIRES SCIENTIFIQUES : cette étude a été menée en partenariat avec Lydie Viau de l’Institut UTINAM (UMR CNRS 6213, Besançon)

FINANCEMENT : Thèse de Mélanie Thadasack réalisée en co-financement INRAE et Région Pays de la Loire

PUBLICATIONS ASSOCIEES : Thadasack, M., Chaunier, L., Rabesona, H., Viau, L., Bouchaud, G., De-Carvalho, M., Lourdin, D., 2022. Release of [Lidocainium][Ibuprofenate] as Active Pharmaceutical Ingredient-Ionic Liquid from a plasticized zein matrix in simulated digestion. International Journal of Pharmaceutics, 629. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2022.122349