GEMMA , un projet de recherche pour la prévention de l'autisme chez les enfants à risque

Prévention des troubles du spectre autistique : une urgence

Les troubles du spectre autistique (TSA), qui touchent 1 enfant sur 59 (1 garçon sur 37 et 1 fille sur 151) dans le monde (soit environ 40 fois plus qu'en 1960), constituent une préoccupation majeure pour les individus, les familles et les systèmes de santé. Selon une étude de la London School of Economics, les coûts liés aux TSA sont plus élevés pour la société que le cancer, les maladies cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux combinés. Alors que le monde est confronté à une pandémie de TSA aux proportions à fort impact, la communauté des chercheurs s'efforce de comprendre les facteurs de risque multifactoriels qui ont provoqué son apparition. À ce jour, il n'existe aucun biomarqueur prouvé du TSA et le diagnostic repose entièrement sur des évaluations comportementales. La situation est encore plus sombre pour les enfants nés dans une famille avec un frère ou une sœur déjà atteints de TSA, car ils courent un risque 10 fois plus élevé de développer un TSA. Il n'y a actuellement aucune mesure préventive pour réduire ou potentiellement éliminer ce risque.

Un consortium international pour explorer les interactions entre le microbiome, le métabolome, l'épigénome et la fonction immunitaire, associées au développement de TSA.

Dans le cadre des programmes Horizon 2020, la Commission européenne a accordé un financement de 14,2 M d'euros au projet GEMMA, présenté par un consortium international scientifique*, dont l'objectif est d'étudier le rôle du microbiome intestinal dans le développement des troubles du spectre autistique. GEMMA, qui signifie génome, environnement, microbiome et métabolome dans l'autisme, observera l'évolution de nourrissons présentant un risque de développer un TSA dans des centres situés en Italie, en Irlande et aux États-Unis. L'objectif du projet est de fournir des informations solides sur l’apparition des TSA et leur progression en relation avec les changements anormaux de la composition du microbiote intestinal dans le temps et de développer des cibles pour un traitement et une prévention possibles. Les observations de ces modifications épigénétiques contrôlant la barrière intestinale et les fonctions immunitaires seront basées sur une évaluation approfondie de 600 nourrissons à risque observés dès la naissance et suivis dans le temps. Ces données seront intégrées aux études précliniques afin de lier la composition et/ou la fonction du microbiote humain aux résultats cliniques sur des modèles murins transplantés avec des selles provenant de sujets humains.

L'institut Micalis et Métagénopolis, engagés sur les volets
« microbiome » et les études précliniques

Le volet "microbiome" du projet est coordonné par Métagénopolis, qui conduira les analyses des microbiotes oraux et intestinaux des nourrissons grâce à son expertise scientifique et technique en métagénomique humaine. Ces résultats seront combinés aux données médicales (apparition ou non de TSA, associés ou non à des troubles gastro-intestinaux) et aux autres données biologiques (génome, épigénome, métabolome…), afin de faire émerger des hypothèses sur les liens entre d'éventuels déséquilibres du microbiote intestinal et développement de l'autisme. L'institut Micalis, et plus particulièrement l’équipe Amipem, dont l’un des thèmes de recherche est l’axe microbiote-intestin-cerveau, étudiera dans quelle mesure un déséquilibre du microbiote intestinal joue un rôle causal dans le développement des TSA et des troubles gastro-intestinaux associés. Ces travaux s'appuieront sur l'analyse de transferts de microbiotes fécaux depuis des enfants à risque, ayant ou non développé des TSA, associés ou non à des troubles gastro-intestinaux, vers des modèles murins. La dernière partie du projet prévoit de corriger ce déséquilibre chez les enfants à risque ayant développé des TSA, à l’aide de formulations pré/pro/symbiotiques, dont l’efficacité sera au préalable testée sur des modèles murins.

Dans un contexte de collaboration unique entre l'Union européenne et les États-Unis, les résultats du projet seront validés sur de grands réseaux TSA internationaux et intégrés à des référentiels de données omiques à grande échelle. Les données d'essais cliniques seront partagées et harmonisées avec d'autres bases de données internationales.

GEMMA sera le premier projet combinant une approche fondée sur l'analyse simultanée d’un grand nombre de variables biologiques et de données environnementales robustes, ouvrant de nouvelles voies pour le traitement personnalisé et la prise en charge de la maladie chez les nourrissons à risque, tels que l'administration de prébiotiques ou probiotiques.

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*GEMMA réunit les équipes de scientifiques de : EBRIS; Nutricia Research; Medinok; Bio-Modeling Systems; Euformatics; Theoreo; National University of Ireland Galway; Azienda Sanitaria Locale Salerno; Massachusetts General Hospital for Children (teaching hospital of Harvard Medical School); Consiglio Nazionale delle Ricerche; INRA; INSERM; Utrecht University; University of Tampere; Imperial College London and John Hopkins University.

EBRIS, coordinateur du projet GEMMA

La Fondation de l'Institut européen de recherche biomédicale de Salerne (EBRIS)

La Fondation EBRIS "Institut européen de recherche biomédicale de Salerne" est un projet commun de la Fondazione Scuola Medica Salernitana et du Massachussets General Hospital for Children de l’université d’Harvard. Son objectif est de créer un réseau de recherche européen multidisciplinaire de haut niveau, à travers le développement de projets axés sur l’interaction entre la santé et la nutrition. Cette initiative a pour finalité de comprendre les bases moléculaires des maladies humaines et de traduire les découvertes fondamentales effectuées en laboratoire en interventions thérapeutiques et préventives novatrices. En particulier, la fondation étudie des modèles cliniques de la maladie cœliaque, du diabète de type 1, de l’autisme et de la schizophrénie. Ces sujets font l’objet d’une étude approfondie afin de déterminer comment les facteurs environnementaux, en particulier au cours des premières années de la vie, influent sur le microbiome, sur certains circuits métaboliques spécifiques et sur les mécanismes qui régissent le passage de la tolérance à l’immunité dans les maladies auto-immunes.
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L'Inra dans GEMMA

L’institut Micalis

L’institut Micalis est une unité mixte de recherche (UMR) associant l’Inra et AgroParisTech, rattachée au département des sciences de la vie de l’Université Paris-Saclay. Sa mission est le développement de recherches novatrices dans le champ de la « Microbiologie de l’Alimentation au service de la Santé ». Il est organisé en trois pôles thématiques auxquels correspondent trois domaines privilégiés de recherche étroitement reliés:

• l’émergence et le contrôle des microorganismes pathogènes opportunistes d’origine alimentaire et l'adaptation des bactéries à leurs environnements
• les écosystèmes microbiens alimentaire et intestinal et les interactions fonctionnelles aliment-microbiote-hôte;
• la biologie systémique et synthétique microbienne.

L’institut Micalis abrite deux plateformes technologiques, un centre de ressources biologiques levures et une animalerie axénique. L'Institut Micalis est étroitement associé au démonstrateur préindustriel Metagenopolis.

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Métagénopolis

MétagénoPolis est une structure ayant fait l’objet d’un financement de 19 M€ dans le cadre du Programme des Investissements d’Avenir. Les membres fondateurs sont l’Institut Hospitalo-Universitaire ICAN, l’Université Catholique de Lyon et l’Inra qui en est le coordonnateur. Sa mission principale est de trouver des applications industrielles aux dernières découvertes du microbiote intestinal humain et animal dans les domaines de la santé et la nutrition. Pour se faire, MGP utilise à la fois les expertises de chercheurs de l’INRA mondialement reconnus dans le domaine du microbiote, mais aussi des plateaux technologiques de pointe certifiés ISO9001 :

• une biobanque certifiée CRB et complètement automatisée (600.000 échantillons, -80°C)
• un pipeline intégré et automatisé de métagénomique quantitative (prélèvement, extraction, séquençage, analyse)
• un pipeline automatisé de métagénomique fonctionnelle (clonage, culture, criblage)

MGP est mondialement reconnue pour ses nombreuses avancées scientifiques en métagénomique, ses protocoles standardisés de prélèvement (SOP), ses catalogues de référence parmi les plus riches au monde, ses outils d’analyse informatique et bio-statistique permettant de cartographier parfaitement le microbiote et ses fonctionnalités.