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Dmxl2 est un gène multitâche chez la souris : son inactivation perturbe l’olfaction, mais aussi la première vague de spermatogenèse

Chez la souris, l'expression du gène Dmxl2 est cruciale pour la survie des nouveau-nés. Les souriceaux KO* présentent une altération de la transmission des informations olfactives, entrainant l’absence de prise alimentaire et la mort dans les 12h. L'inactivation de Dmxl2 spécifiquement dans le testicule perturbe la première vague de spermatogenèse, entraînant une très faible production de spermatozoïdes à la puberté.

Publié le 20 juin 2019

illustration Dmxl2 est un gène multitâche chez la souris : son inactivation perturbe l’olfaction, mais aussi  la première vague de spermatogenèse
© INRAE

La différenciation des gonades est une étape cruciale qui conditionne la future fertilité des individus. Ces dernières années, l’essor des technologies d’analyse haut débit a permis de mettre en évidence de nouveaux gènes préférentiellement exprimés dans l’ovaire ou le testicule, dont le rôle reste encore inconnu. C'est le cas du gène DMXL2.

Chez l’homme, des mutations naturelles du gène DMXL2 sont associées à diverses pathologies, telles que le syndrome de polyendocrinopathie-polyneuropathie, qui se traduit par une forme de surdité neurosensorielle ou encore des cancers du sein. Par ailleurs, quelques travaux ont fait le lien entre DMXL2 et la fonction de reproduction, en particulier pour la différenciation et la maturation des neurones à GnRH de l’hypothalamus. Son rôle direct dans les gonades mâles et femelles restait cependant à découvrir.

Les chercheurs de l’UMR BDR, en partenariat avec l’unité NBO, ont étudié le phénotype de deux lignées de souris : une lignée dont le génome était totalement inactivé pour Dmxl2 (KO total) et une lignée dans laquelle Dmxl2 était spécifiquement inactivé au niveau des gonades (KOs conditionnels).


L'inactivation totale de Dmxl2 provoque des déficiences létales.

La perte de fonction totale de Dmxl2 est létale chez les nouveau-nés et la mort survient dans les 12 heures suivant la naissance. Les souriceaux sont faibles et ne se nourrissent pas. Ils présentent des défauts de transmission des informations olfactives et une hypoglycémie sévère, suggérant que leur mort prématurée pourrait être due à des déficiences neuronales et/ou métaboliques globales. Les investigations spécifiques sur les gonades Dmxl2 KO total ont été limitées et n'ont révélé aucun défaut majeur à la naissance.


L'inactivation partielle de Dmxl2, limitée aux gonades, diminue le nombre de spermatozoïdes chez les mâles
à la puberté

Dans les gonades, l'expression de Dmxl2 augmente après la naissance, au cours de la formation des follicules chez les femelles et de la spermatogenèse chez les mâles. La protéine que ce gène permet de coder est détectée dans les cellules de soutien (granulosa ou Sertoli) et les cellules germinales des deux sexes.

Pour évaluer la fonction gonadique de Dmxl2 à des stades ultérieurs, des inactivations partielles du gène ont été réalisées dans les cellules de soutien des gonades, les cellules germinales, ou les deux. Ces différentes inactivations n'ont pas altéré la fertilité des mâles ou des femelles à l’âge adulte. Néanmoins, les souris mâles présentent un phénotype testiculaire particulier, lors  de la première vague de spermatogenèse, qui est clairement détectables à la puberté. En effet, une diminution de plus de 60 % du nombre de spermatozoïdes produits est observée, associée à des défauts de l’architecture des tubes séminifères. Les analyses transcriptomiques et immunohistochimiques réalisées sur ces testicules anormaux ont révélé une dérégulation de l'activité phagocytaire des cellules de Sertoli liée à  une augmentation de la mortalité  des cellules germinales (apoptose).

En conclusion, bien que l’inactivation du gène Dmxl2 dans les gonades mâles n’entraîne pas de diminution de la fertilité chez la souris adulte, elle se traduit au début de la puberté par des perturbations importantes de la production de spermatozoïdes par les testicules.
Ces résultats suggèrent de rechercher des mutations du gène DMXL2 chez des hommes présentant des troubles de la fertilité. En effet, certains cas d’infertilité masculine dans l’espèce humaine pourraient être liés à la présence de variants pathogènes de ce gène dans le génome des individus concernés.

* En biologie moléculaire, le knock-out (ou KO), en français « invalidation génique », est l'inactivation totale d'un gène.
 

Gobe, C.; Elzaiat, M.; Meunier, N.; Andre, M.; Sellem, E.; Congar, P.; Jouneau, L.; Allais-Bonnet, A.; Naciri, I.; Passet, B.; Pailhoux, E.; Pannetier, M., 2019. Dual role of DMXL2 in olfactory information transmission and the first wave of spermatogenesis. Plos Genetics, 15 (2). http://dx.doi.org/10.1371/journal.pgen.1007909

 

Maëlle Pannetier UMR Biologie du développement et Reproduction

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