Impact d’un antidiabétique sur la fertilité des mâles après exposition fœtale chez la souris

La metformine est un médicament permettant de réguler le taux de glucose dans le sang et est utilisé comme traitement du diabète de type 2. Ce médicament peut également être prescrit lors de la grossesse pour les femmes souffrant de diabète ou d’obésité. Cependant, les conséquences de l’exposition du fœtus à la metformine sur la fertilité des enfants sont peu documentées. C’est pourquoi les scientifiques ont étudié chez la souris, l’impact de l’administration du médicament à des souris gestantes sur la fertilité des souriceaux.

Une baisse de la fertilité chez les mâles

L’équipe INRAE avait déjà montré précédemment que l’exposition de la souris à la metformine pendant les stades embryonnaires ralentissait la croissance des testicules et induisait une réduction de la production de la testostérone chez les fœtus mâles (cf références). Pour cette nouvelle étude, durant toute la phase de gestation, 12 souris femelles ont reçu de l’eau additionnée de metformine à un taux équivalent à celui administré en médecine humaine pour le traitement du diabète. Un autre groupe de 8 souris témoin recevait de l’eau sans addition de metformine. L’étude démontre que la metformine ne s’accumule pas dans les tissus du foetus mais qu’elle passe dans le sang et le liquide amniotique qui entoure le fœtus pendant la gestation. Cette exposition perturbe le métabolisme du fœtus et provoque chez les mâles un ralentissement du développement des testicules. Les chercheurs ont également observé que les souriceaux mâles qui ont été exposés à la metformine durant la gestation avaient un poids plus élevé que ceux du groupe témoin et avaient une accumulation de graisse deux fois plus élevée que les mâles du groupe témoin.

Par la suite, pour étudier les conséquences sur la fertilité, les mâles et les femelles issus des souris gestantes exposées à la metformine ont été accouplés avec des souris du groupe témoin. Les mâles qui avaient été exposés ont montré une fertilité plus faible que ceux du groupe témoin avec une baisse de 30% de la taille des portées (5,5 petits en moyenne par portée pour les mâles exposés à la metformine contre 8 petits par portée pour les mâles du groupe témoin). Pour comprendre la cause de cette réduction de fertilité, les scientifiques ont étudié le sperme produit par les mâles. Ils ont ainsi observé un nombre plus faible de spermatozoïdes chez les mâles exposés à la metformine. Ils ont aussi constaté un taux plus élevé de malformations de la tête des spermatozoïdes (25% chez les mâles exposés contre 15% chez le groupe témoin), un taux plus élevé de dommage de l’ADN des spermatozoïdes (55% chez les mâles exposés contre 25% chez les mâles témoin), ainsi qu’une méthylation plus importante de l’ADN génomique associée à la protéine Tet, qui est une marque épigénétique influençant l'expression des gènes.

Des perturbations du métabolisme pendant la vie fœtale, ici induites par la metformine, pourraient affecter la fertilité à l’âge adulte, mais ces résultats sont à confirmer chez l’humain. Dans ce but, une étude de cohorte menée par la faculté de médecine de l’Université des sciences et technologies de Norvège est actuellement en cours pour identifier les effets sur les humains. Les études sur l’animal vont également se poursuivre, notamment pour étudier la persistance éventuelle des effets sur plusieurs générations.