Stanislav Dusko Ehrlich, pionnier de la génétique microbienne

Des travaux pionniers en microbiologie

Il reçoit le Laurier d’excellence 2008.

Première grande étape : le clonage d’ADN, dans les années 1970. En stage postdoctoral à Stanford dans le prestigieux laboratoire du prix Nobel Joshua Lederberg, dont le modèle d’étude est la bactérie Bacillus subtilis, Dusko Ehrlich pressent l’importance des techniques de clonage qui permettent de transférer un gène choisi dans une bactérie pour le multiplier et étudier les fonctions de la protéine qu’il code. Les scientifiques se sont d’abord intéressés à Echerichia coli, qui offre l’avantage de posséder des vecteurs* d’ADN naturels.

Bacillus subtilis ne possède pas un tel avantage mais c’est un organisme de choix pour l'étude de la sécrétion protéique ainsi qu’un excellent modèle d’étude des bactéries. Pour développer le clonage chez B. subtilis, Dusko Ehrlich trouve un vecteur chez une bactérie relativement proche : Staphylococcus aureus. Ce premier succès, qui montre que l’on peut utiliser le plasmide d’une espèce différente comme vecteur de clonage, sera publié dans le journal PNAS en 1978. La poursuite de ces travaux et le savoir-faire acquis de façon pionnière en matière de clonage vaudront plus tard à Dusko Ehrlich d’être élu membre de l’European Molecular Biology Organisation (EMBO) et reconnu comme un spécialiste du domaine.

Deuxième grande étape : le séquençage d’ADN, dans les années 1990. Dusko Ehrlich est rentré en France où la direction de l’Inra lui a proposé de créer le département de Microbiologie. Tout en poursuivant ses travaux fondamentaux sur B. subtilis, Dusko Ehrlich s’intéresse à des bactéries d’intérêt appliqué : les bactéries lactiques. Frappé par les progrès récents réalisés dans le domaine du séquençage de l’ADN, en particulier chez E. coli, il décide de les utiliser pour mieux comprendre les caractéristiques physiologiques des bactéries lactiques. Il montre en particulier que l’incapacité de ces bactéries à synthétiser certains acides aminés ne s’explique pas par l’absence des gènes correspondants, mais par leur inactivité, ces gènes étant présents sous forme mutée. Il fait l’hypothèse que ces fonctions ont été perdues au cours de l’évolution, les bactéries lactiques se développant sur des milieux riches en caséine qui leur fournit les acides aminés. De nombreux autres travaux s’enchaînent. Dusko Ehrlich et coll. montrent en particulier que les bactéries lactiques possèdent l’équivalent d’un gène identifié chez E. coli qui confère une activité enzymatique protectrice contre la dégradation par les bactériophages. Ce résultat se traduit en 1995 par le « premier PNAS** consacré à des bactéries lactiques ». L’ensemble de ces travaux contribue à donner à l’Inra une visibilité internationale dans le domaine de la microbiologie.

Des avancées et une reconnaissance internationale en génomique microbienne

Convaincu que la connaissance du génome permettra d’expliquer de nombreux traits de vie des bactéries, Dusko Ehrlich s’engage dans le séquençage systématique du génome de B. subtilis. La séquence complète est publiée dans Nature en 1997, résultat du travail d’un consortium comprenant une quarantaine de laboratoires européens, japonais et coréens. Dusko Ehrlich évoque les discussions animées qui ont eu lieu lors de la mise en place du projet : au National Institutes of Health, les dirigeants n’étaient pas favorables. Ils pensaient qu’il fallait attendre que les techniques de séquençage progressent. Néanmoins en 1997, les génomes d’une dizaine de microorganismes ont déjà été séquencés et une quarantaine d’autres sont en cours.

Pour Dusko Ehrlich, le bénéfice est évident : « près de 40 % des gènes ont des fonctions inconnues et nous avons compris que, s’il est relativement facile de faire des mutations pour inactiver les gènes, il est très difficile d’en déduire une fonction. Par contre, en faisant des mutations gène par gène, nous avons trouvé que 271 gènes étaient nécessaires à la vie de B. subtilis, parmi lesquels 80 % sont conservés parmi les bactéries connues. » Cette étude a donné lieu à un article dans PNAS (2003, 99 auteurs), qui a été le plus cité dans le domaine.

Une auto-évaluation objective de l’impact de ses travaux : une des clés d’une carrière scientifique d’exception ?

Tout au long de sa carrière, Dusko Ehrlich s’attache à associer ambition et réalisme : ambition en se plaçant en pointe dans son domaine et au contact des meilleurs, réalisme en évaluant sans complaisance son propre travail. « Pour moi, la meilleure évaluation des résultats scientifiques combine le nombre de publications et le nombre de citations de chaque publication », explique t-il. « La plupart des articles ne sont jamais cités. Au contraire, un travail est d’autant plus valable si l’indice de citations de cet article dans une période donnée est supérieur à l’indice moyen de la revue. Il existe des méthodes rigoureuses pour calculer ces indices. Ce critère devrait permettre d’estimer l’efficacité de recherche d’une équipe, et de gagner du temps lors de l’attribution des crédits de recherche en particulier. »

Autre critère de réussite pour Dusko Ehrlich, une équipe de taille minimale : 10 personnes pour être compétitif sur le plan international, 50 à 60 personnes - ce qui est la taille de son Unité de recherche actuelle à l’Inra de Jouy-en-Josas - pour pouvoir s’intéresser aussi bien aux aspects appliqués que fondamentaux d’un domaine. La recherche est mondiale. Pour se positionner en leader, il faut beaucoup de temps, de travail… et de chance, car il reste une part d’imprévisible. Il faut savoir tirer une grande satisfaction de quelques réussites par rapport à une multitude d’échecs quotidiens. En gros, on a « faux » presque tout le temps, et il faut beaucoup travailler pour avoir « juste » de temps en temps. Dusko Ehrlich impulse depuis 2005 un vaste projet international de séquençage du génome des bactéries intestinales humaines, dont les retombées sur le plan de la santé sont inestimables.

*vecteur d’ADN : pour cloner un gène, il faut disposer d’un vecteur d’ADN capable de transférer et de multiplier le gène à cloner dans l’organisme cible, bactérie, levure ou organismes supérieurs. Ces vecteurs sont souvent dérivés de plasmides, fragments d’ADN circulaires présents naturellement dans certaines bactéries et capables de se multiplier de façon autonome.

**PNAS : Proceedings of the National Academy of Sciences, publication de l’Académie Nationale des Sciences des Etats-Unis.